崇祯继位后，东林党人布列朝堂，对魏忠贤集团实行“斩尽杀绝，除恶务尽”的政策，毛文龙因远在天边，是漏网之鱼之一。
但是近在眼前的朝臣仍不时在崇祯皇帝面前做他的文章。面对如此大密度、大规模的弹劾，可以想象，毛文龙的日子很不好过。他多次上疏自辩：“为病变万难弥息，臣命万难保全等事疏：臣受数十疏捏谤以来，心如死灰！”
毛文龙深知，自己的人脉并不好。朝中有人，再大的不法没人说，朝中无人，就算守法也不能幸免。从种种现象看，朝中的大臣很希望他死在后金手里，或是打败仗后弹劾他。毛文龙认定，如果自己的军队被消灭，自己的脑袋搬家也就是时间问题了。
议和下的私心
迫于形势，毛文龙必须保存自己的军队。毛文龙开始为自己寻找后路，他开始通过中间人搭线，同后金密谋和谈，以达到息兵自保的目的。而八旗军不善水战，无法在一时之间将皮岛攻陷，皇太极也愿意先稳住毛文龙，以尽量减少不必要的骚扰和袭击。因此双方使者一直来往不绝，保持了一种若即若离的关系。
天聪二年(公元1628年)正月，毛文龙的使者到达沈阳。在致皇太极的信中，毛文龙表达出强烈的和平愿望。对于毛文龙的主动示好，皇太极表示欢迎，并决定派遣使臣阔科等五人赴东江议和。
阔科等人于农历五月初三抵达东江，因为不认识路，误入正在毛文龙处发放粮食的明户部官员营帐之中，被当场擒获并押送北京。消息传到沈阳，皇太极恼羞成怒，断然下令停止与毛文龙的一切来往。
毛文龙心急如焚：若是阔科等人重刑之下，招供自己与后金议和之事，那岂不是死到临头？于是连夜派人携重金进京，向有关官员贿赂白银四万两，保全了阔科等人的性命，但是被羁留在内地，不准放回。
毛文龙将事情经过修书一封派人送给皇太极，并在信中一再表示歉意。但是皇太极对毛文龙议和的诚意产生了严重怀疑，坚决要求将阔科等人送回，在此基础上，双方才能重谈议和之事。
毛文龙一再回书信解释，并恳求皇太极的谅解，皇太极不为所动。双方议和陷入僵局。
克星出现
恰在此时，袁崇焕东山再起，第三次出关守边。
袁崇焕在上任以后就开始精心策划除掉毛文龙。离京出关之前，内阁辅臣钱龙锡亲自到其住所，询问“五年复辽”的方略。袁崇焕说：“首先从东江做起。”钱龙锡诧异地问道：“为什么不从陆地进攻，而从海道呢，而且毛文龙用起来也未必很得力。”袁崇焕说：“毛文龙可用就用，不可用就杀了他。”可以说他早就有杀毛文龙之心。
他还说：“入其军，斩其帅，如古人作手，臣饶为也。”可见他不仅考虑了杀不杀毛的问题，还考虑了如何杀毛的问题。后来袁崇焕杀毛文龙正是采取了“入军斩帅”的方式。
暴发户毛文龙
毛文龙控制了辽东海上一个繁荣贸易区域，东倚朝鲜，北联辽西、海盖沿海，西至天津，南濒登莱，海上贸易十分兴旺发达。中朝之间的商路和贡路，以前以陆路为主，走的是自山海关至辽西这条路，朝鲜商人一次携资数十万两白银，是很常见的事。自辽东战事起后，这条路就移到海上，主要商品有朝鲜及辽东的参貂，中国的粮食、布帛、铁器以及违禁物品硫黄、炮硝、武器等，而天津、登莱、淮安的海上运粮又为商人创造了许多谋厚利的走私机会。
当时，大明已经下令断绝了金、明两地的贸易往来，贩卖后金土特产品被视为非法。而物以稀为贵，关内一些有钱人将辽东土特产的价格炒作得甚至超过了黄金。有着浙商血统的毛文龙立即在从辽东后金政权下逃出来的人们中组织采参队，由军队护送他们乘坐军用船只，溯鸭绿江而上，在今抚顺新宾县境内登岸，入深山采参。回来后，毛文龙以平价收购众人所采之参，再送到胶东半岛各口岸甚至京师间高价销售，牟取暴利，一夜暴发。
贪心下的暗战
但是毛文龙并不满足，他向朝廷报告说，自己手下共有20万大军，请朝廷发饷，一年大约至少需要数百万两白银。这就有些欲壑难填的味道了。
苦于无处筹饷的朝中大臣难免不满，于是决定派人前来核查军队人数。来人尽管受到毛文龙的热情招待，但是仍没有办法核算出20万人的数目，最后以10万人上报。
皮岛行政上归山东登莱道衙门管辖，军队人数经山东登莱道衙门再次核查，只查对出2.8万人，于是按2.8万人向皮岛输饷。坚信自己有20万大军的毛文龙更加有理直气壮的理由从事走私活动了。
袁崇焕上任后决定先从经济上入手整治毛文龙：实行海禁，不许登州、莱州通往东江的私船出海;控制毛文化的粮饷、军械。凡是朝廷运往东江的物质，都必须受蓟辽督师衙门的节制、转发与核查，运送路线不再由登州、莱州直接运往东江，改为由山海关起运至宁远近海的觉华岛，经督师衙门挂号，再转运至东江。
这样一来，袁崇焕控制了毛文龙粮饷装备供给渠道，而且切断了他海上贸易的命脉。面对袁崇焕的咄咄逼人，毛文龙做出了激烈的反应，他向皇帝上疏说：这是“拦喉切我一刀”。此时的毛文龙似乎也预感到了处境的危险，向皇帝抱怨：“诸臣独计除臣，不计除奴，将江山而快私忿，操戈矛于同室”。
袁崇焕的做法最终由于毛文龙的激烈反对而作罢，但是毛文龙与袁崇焕间的矛盾至此已经十分尖锐了。
毛文龙的负面效应
毛文龙对于后金的牵制作用和其在抗金斗争中的贡献应该说是有目共睹的，然而，他终究是个狂妄重利的家伙。谁的面子都不想给，俨然土皇帝雄霸一方、野心昭昭还在其次，在辽东前线军饷最紧缺的时候囤积物资发战争财，这才更恨人。而毛文龙和皇太极的议和与袁崇焕的假议和性质也完全不同，前者是利字当头为求自保真假自知，后者是为了巩固战线拖延时间。
毛文龙堪称一代枭雄，但绝对不是什么气节高尚的真英雄，他过于重利且野心勃勃，这样的人控制不好，岂不是国家大患？
眼里揉不得沙子的袁崇焕这才有了“毛文龙可用就用，不可用就杀了他”的杀毛之心。
